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Cette grande salle, lieu de séjour des malades, ne pouvait contenir qu'une trentaine de lits, malgré sa taille imposante. Elle fut occupée dès la fondation de l'Hôtel Dieu et resta en activité jusqu'aux années 1680 où elle fut désertée au profit de nouveaux bâtiments plus fonctionnels construits à proximité. Le statut de la grande salle s'en trouva donc changé puisqu'elle devint un lieu de sépulcre pour les Tonnerrois les mieux lotis, d'où le nombre élevé d'épitaphes et autres pierres tombales qui jonchent le sol de l'édifice.
A gauche du maître autel repose le Mausolée du marquis de Louvois, comte de Tonnerre. A sa mort en 169, il fut d'abord inhumé en l'église des Capucines de Paris qui fut détruite moins d'un siècle plus tard, à la Révolution. Le tombeau du ministre n'échappa au pillage, ses cendres furent dispersées et le peu qui restait de la tombe fut transporté au musée des Augustins. En 1819, l'hôpital et la ville de Tonnerre s'accordent pour faire transférer les quelques fragments de la tombe dans la grande salle et d'en construire une à la hauteur de ce que fut François Michel le Tellier, marquis de Louvois. Enfin, on ne peut omettre de parler d'une autre curiosité de cet hospice, et non des moindres, qu'est le Gnomon ou méridienne. Construit en 1785-1786, il consiste à indiquer le midi, quelque soit le jour ou la saison, grâce à un trou situé dans le mur sud qui laisse entrer le soleil de mi journée en un fin rayon. Ce rayon se pose sur le sol en une tache lumineuse dont le parcours le long d'une année est délimitée sur les dalles par une courbe de forme ovale. Il est ainsi possible de préciser, en fonction de la position de la tache lumineuse sur la courbe, le mois, le signe zodiacal et la saison.
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